咳嗽病原体又称核苷雪腐锤子菌亚胺（DON），由锤子菌造成，对动物和消化系统的胃肠道系统、免疫、大脑、肝、肾、脾等肾脏和组织造成副促进作用，具备很强的细胞核副促进作用，其中胃肠道为其副促进作用促进作用的第二道天然屏障。
江苏工程建设理工学院生物与肉类工程建设学院的郭云霞、郑立友*等概要DON的肉类环境污染优点、溶化新陈代谢及不同科学研究数学模型的胃肠道副促进作用，并针对科新耳转化成的特点，归纳DON类似物的胃肠道副促进作用，为今后DON及其类似物的流行病学科学研究提供参照。
1、DON的肉类和粮食环境污染
肉类链
从肉类链角度而言，真菌病原体的环境污染可发生于农作物的产后斩获、储存和烘干过程下述阶段，且在这一生产过程中，真菌病原体的浓度呈变化趋势（图1A）。DON主要环境污染小麦、马铃薯、小麦和稻米等棉花，由于DON对烘干和退火等烘干工艺技术具备渗透性，且其在整个肉类迪雷省中广泛存在，且难以除去。
如图1B、C所示，在物理、化学等烘干胺基酸的促进作用下，DON往往发生北迁、转化成、脂质结合或溶化现像，其高能态浓度发生改变，甚至转化成为DON类似物，温度、冷却时间、酶聚丙烯、肉类成份及肉类体积等是最主要的负面影响因素。这种量变或量变现像似乎与DON的灵活性背道而驰，推断可能将与肉类脂质的复杂程度有关。与此同时，小量科学研究报道了相反的试验结果，即烘干胺基酸的负面影响有限，肉类中的DON保持一定的灵活性。背道而驰的科学研究推论可能将来源于肉类脂质、检验方式、系统分析方式、病原体分布规律和烘干工艺技术等造成的负面影响，因而，肉类烘干链中DON的灵活性仍需积极探索和确证。
地域
DON广泛存在于棉花及其制品、牛奶及其制品和啤酒等肉类中，以棉花的环境污染最为严峻。据国际粮农组织/世界卫生组织报告，世界上42 个国家的23 980 份棉花样本中，小麦、小麦、稻米、马铃薯、燕麦和黑麦中DON的平均浓度分别为9 900、4 772、183、6 349、537 µg/kg和190 µg/kg。且近年来的尿液生物标志物分析显示，人群中约80%的个体暴露于DON。可见，DON已成为全球检出率最高的真菌病原体之一，其对粮食及肉类的环境污染是全世界共同面临的严峻问题。
我国地域广阔，部分地区横跨不同气候区，因而居民对病原体的暴露水平存在较大差异。在几种易发生DON环境污染的粮食中，我国居民的膳食暴露源主要为小麦、小麦、稻米和燕麦。国家肉类安全风险监督系统2020年的数据显示，2010—2017年，我国30 个省、自治区和直辖市的15 004 份肉类样本中，10 192 份小麦粉、1 750 份小麦粉、2 170 份稻米以及892 份燕麦片中的DON（含乙酰化）平均环境污染水平分别为250、161、10、20 μg/kg，阳性率分别为77%、80%、26%和24%，其中我国居民86%的DON膳食暴露量源自小麦粉。
人群
从人群角度分析，真菌病原体的暴露水平与年龄有关，因此特殊人群，如婴幼儿和儿童，应当被更多关注。
2、DON的溶化、转运和新陈代谢
机体溶化、新陈代谢和解毒
机体对DON的溶化非常迅速，经口摄入15～30 min即可在血液检出DON，且DON新陈代谢物瞬时分布于血浆、肌肉、腹部脂肪、胃、肠、肝、肾、心脏、脑和脾等组织。胃肠道系统对DON的溶化程度与物种类别、年龄、性别息息相关，DON在猪、鼠、牛、羊的胃肠道溶化率从7%到89%不等，差异显著，这与胃肠道菌群的分布位置及pH值有较大关系。
胃肠道菌群可将DON转化成为无毒的脱环新陈代谢物DOM-1，因此，胃肠道菌群分布位置在小肠之前或之后对DON的口服生物利用度、口服敏感性及新陈代谢负面影响极大。猪等单胃物种的胃肠道菌群主要分布在小肠之后的结肠中，小肠对DON高度溶化，因此大部分DON可穿过胃肠道上皮，到达血液腔；仅一部分到达结肠的DON被胃肠道菌群转化成为DOM-1。因此，单胃物种摄入DON后，只有小量的DON以DOM-1的形式通过粪便排出，大部分DON在肝脏经II相新陈代谢反应，以DON葡萄糖苷酸、DON、DOM-1-GA和DOM-1的形式通过尿液新陈代谢排出（图2A、B）。
分子溶化和外泵
分子层面上，糖蛋白PgP是DON的外泵蛋白，负责DON及其类似物的运出和排泄；然而，究竟DON如何进入细胞核，目前仍然没有确切的科学研究定论。科学研究认为，DON可能将通过膜转运蛋白、内吞或胞饮以及脂质的膜扩散途径进入细胞核，但通过膜扩散的可能将性极低（图2D）。尽管DON的细胞核副促进作用效应可能将依赖于其直接结合膜受体的能力，但理论上只有分配系数log D值接近0或为正值的分子才能通过脂质扩散进入细胞核，而DON在中性pH值条件下log D值为-0.97。
3、DON的副促进作用
目前DON类似物的副促进作用科学研究（图3）多见于细胞核副促进作用、胃肠道副促进作用、基因副促进作用和免疫副促进作用，而神经副促进作用、生殖副促进作用和肾脏副促进作用科学研究相对较少，科学研究对象集中于乙酰化和糖基化DON，仍然缺少多数衍生态DON的毒理数据。其中，乙酰化DON具备细胞核副促进作用、基因副促进作用、胃肠道副促进作用和免疫副促进作用，D3G具备基因副促进作用和胃肠道副促进作用，DOM-1具备生殖副促进作用、细胞核副促进作用和胃肠道副促进作用和免疫副促进作用。
4、DON的胃肠道副促进作用
DON的胃肠道副促进作用效应
除负面影响胃肠道功能外，DON诱导胃肠道炎性胺基酸的释放和胃肠道相关激素的表达，导致全身免疫和内分泌-脑系统的改变；而DON引起的炎症反应又反向促进作用于肠和血脑天然屏障，增加其渗透性，最终负面影响胃肠道对DON生物利用度。在信号传递方面，DON暴露诱导著名的双向肠-脑轴（图4A）。DON诱导的胃肠道信号通过感觉神经、细胞核胺基酸、胃肠道激素和微生物胺基酸4 种信号途径传递到大脑，大脑信号进一步通过自主神经和神经内分泌输出被反向传递到胃肠道，科学研究人员推断DON通过5-羟色胺信号通路诱导厌食和体质量减轻。
DON胃肠道副促进作用效应的上皮细胞核数学模型和空肠外植体数学模型科学研究
DON负面影响胃肠道上皮细胞核的增殖、修复和更新，进而破坏天然屏障完整性。三叶胺基酸不具备调节细胞核增殖或分化的功能，但其介导的细胞核北迁是上皮修复过程中必不可少的环节。在HT29-16E细胞核中，极低剂量的DON即可抑制三叶胺基酸家族的mRNA水平表达（半抑制浓度243～387 nmol/L），从而负面影响胃肠道细胞核的伤口愈合能力；在HT-29细胞核数学模型中，DON上调活性氧水平、Ca2+和线粒体膜电位，负面影响MAPK及其下游通路表达，诱导细胞核凋亡。胃肠道上皮通过上皮细胞核之间的紧密连接形成机体抵御外源危害的坚固防线，在Caco-2细胞核数学模型中，DON抑制细胞核分化，介导跨膜电阴降低，伴随与其呈负相关的细胞核旁通透性增加，这种胃肠道天然屏障及通透性的改变依赖于MAPK通路和紧密连接的调节。此外，DON负面影响核糖体生物合成及转录、RNA合成/烘干/成熟、胆固醇新陈代谢、蛋白质消化溶化及新陈代谢相关的基因表达，以及糖新陈代谢（三羧酸循环）、脂新陈代谢（过氧物酶体等）、紧密连接和黏附连接、氨基酸新陈代谢、蛋白质合成相关的蛋白表达。
DON胃肠道副促进作用效应的动物数学模型科学研究
大量动物数学模型的科学研究结果表明，DON引发空肠、回肠、小肠等胃肠道组织损伤，改变胃肠道通透性，并诱导胃肠道炎症反应。在小鼠数学模型中，DON导致每日摄食量和每日体质量增加量减小，小肠长度和十二指肠/空肠质量减少，空肠黏膜塌陷和细胞核脱落，空肠跨膜电阴和二胺氧化酶降低，空肠、隐窝和肠系膜的紧密连接蛋白Claudin-1和Occludin下调、核增殖抗原Ki67和增殖细胞核核抗原上调，与胃肠道再生功能有关的Wnt/β-catenin信号通路受阴。在猪数学模型中，DON导致回肠、空肠、十二指肠超微结构受损，肠绒毛高度、隐窝深度（空肠除外）降低，空肠和回肠组织中的核胺基酸（NF）-κB p65和NF-κB抑制蛋白α（IκBα）表达水平上调、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白表达水平下调，空肠组织的IL-8、干扰素γ、TNF-α的mRNA表达水平上调、IL-6表达下调，小肠黏膜中的NF-κB、IκBα、环氧化酶2表达异常，ZO-1蛋白表达水平降低。
DON对消化系统胃肠道组织的负面影响科学研究
基于PMTDI值、副促进作用效应剂量及低安全系数（0.6～100.0）的分析认为，相较于黄曲霉病原体、赭曲霉病原体A或伏马菌病原体B1，膳食暴露水平的DON是负面影响消化系统胃肠道组织的更为严重的风险胺基酸，尤其对于胃肠道炎性疾病和乳糜泻患者。实际环境污染水平的DON对消化系统胃肠道系统的负面影响为：1）引发胃肠道细胞核DNA修饰和基因突变；2）改变胃肠道菌群；3）改变肠黏液的造成及组成；4）改变胃肠道天然屏障功能，增加肠通透性，虽然这种胃肠道天然屏障的改变可能将与DON抑制蛋白质合成有关，但Claudins表达的改变表明DON对胃肠道天然屏障的破坏与紧密连接有关；5）增加细菌和肠腔抗原的跨上皮通道，在不改变肠通透性的情况下，增加共生细菌穿过上皮细胞核的移位；6）调节肠上皮促炎胺基酸（如IL）的分泌；7）增加微生物和自身抗原的IgA生成；8）干扰Th1/Th2免疫平衡等（图4C）。
结 语
DON的环境污染呈现地域优点、人群优点和肉类烘干链优点，肉类烘干胺基酸诱导DON的量变和量变。DON的新陈代谢和副促进作用机理科学研究已经广泛开展，但DON的分子溶化机制仍未有确切定论。膳食暴露水平的DON是严重负面影响消化系统胃肠道组织的风险胺基酸，DON在不同生物数学模型诱导的胃肠道副促进作用效应已有系统科学研究，但DON的胃肠道信号传导机制及其对胃肠道菌群的负面影响仍有待积极探索。此外，DON类似物如乙酰化DON也呈现一定胃肠道副促进作用促进作用，15-ADON的胃肠道副促进作用效应甚至强于DON，但多数DON类似物的胃肠道副促进作用科学研究鲜见报道，这可能将受限于当前类似物的检验、生产和纯化技术科学研究现状。未来科学研究应当关注DON的分子溶化机制、胃肠道副促进作用信号转导及其对胃肠道菌群的负面影响，并开展DON类似物的流行病学科学研究。
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通信作者简介
郑立友，客座教授，博士，江苏工程建设理工学院生物与肉类工程建设学院。以第一作者及通讯作者发表SCI论文9篇，IF>10论文1篇，1区top论文5篇，EI论文1篇，CSCD论文3篇，授权发明专利3项。
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第一作者简介
郭云霞，客座教授，博士，江苏工程建设理工学院生物与肉类工程建设学院。第一及通讯作者发表SCI论文6篇，IF>10论文2篇，EI论文2篇，CSCD论文1篇。
Food Science of Animal Produ队运营，属于肉类科学与技术学科，旨在报道动物源肉类领域最新科学研究成果，涉及肉、水产、乳、蛋、动物内脏、食用昆虫等原料，科学研究内容包括食物原料品质、烘干优点，营养成份、活性物质与人类健康的关系，产品风味及感官优点，烘干或烹饪中有害物质的控制，产品保鲜、贮藏与包装，微生物及发酵，非法药物残留及肉类安全检验，真实性鉴别，细胞核培育肉，法规标准等。
投稿网址：
https://www.sciopen.com/journal/2958-4124
