原标题：新一代苦味素内部结构设计演算法AfCycDesign(品雅版版)
近年来，随着核酸合成控制技术的发展与成熟，核酸抗生素在临床应用和生产制备上都显示出了独特的局限性。在FDA和EMA批准的60余种肽类抗生素中，苦味素抗生素占赵静仪达2/3，平均每一年约有一种苦味素该药进入化疗市场，是核酸抗生素中当仁不让的超人气网红。
苦味素是什么？
苦味素是包含外环键字符串的核酸链，绝大多数由5-50个氨基酸组成，大熔点约500-2000Da。透过共价键、二硫键、醚键、乙烯等各式各样生物化学连接形式在非线性肽基础上衍生出外环内部结构。按不同开环残基可分成：尾端，头同侧链，侧链对尾和侧链同侧链开环。
图1：苦味素的（A）开环形式与（B）类别
有什么优势？
苦味素是抗生素合作开发中优秀的备选大分子。与非线性肽较之，苦味素内部结构更刚性因而有更高的稳定性与可塑性，不易水解；与小大分子较之，苦味素具有较大的体积，可潜在形成多个共价键以提升对标靶的特异性和选择性；与蛋白质药较之，苦味素更方便展开各式各样硫酸锂，装配成分通常是纯天然氨基酸，更安全经济。此外，苦味素还能改善吸收的滴丸动力学优点，特殊的苦味素Budaun苦味素具有更强的细胞反射优点。这些化学性质与生理活性使得苦味素被广泛用作化疗性抗生素大分子、抗生素辅助大分子、蛋白质-蛋白相互作用研究，抗生素甄选等。在抗衰老、抗真菌、抗真菌和酶刺激作用领域都有宽广的中草药前景，且借助于遗传物质展示等质谱甄选控制技术，更深层次提升了苦味素的合作开发效率，其营养价值大大提升。
演算法如何内部结构设计苦味素抗生素？
自然界的生物体内存在大批的纯天然苦味素，过去20年里，落地的核酸抗生素绝大多数是从纯天然前体改造而来，按作用类别可大致分成：抗肿瘤细胞内蛋白质的苦味素抗生素、抗肿瘤膜外蛋白质的苦味素抗生素和eIF4G，其中内部结构设计与胞内机理结合的苦味素是一项十分有诱惑力的工作。目前主要从纯天然产物金属内部结构出发，透过生物化学助剂来合作开发捷伊苦味素抗生素，但纯天然金属内部结构提供的多元性极为有限，无法覆盖更宽广的字符串和构型空间，借助于计算手段从头内部结构设计基于机理的苦味素抗生素将是极为有潜力的研究方向。
使用天体力学卷曲（KIC)演算法对外环肽侧链展开取样，然后透过Rosetta内部结构设计字符串来内部结构设计苦味素化合物的演算法精确度良好但成本太大，需要对循环金属内部结构和字符串内部结构设计展开大批取样才能生成有前途的内部结构设计模型。
哈佛大学的Sergey Ovchinnikov研究组和华盛顿大学的Gaurav Bhardwaj研究组近期合作开发的另一种演算法AfCycDesign则基于深度学习在预测蛋白质三维内部结构方面的成功经验，透过修改AlphaFold网络来准确预测和内部结构设计苦味素AfCycDesign：基于AlphaFold展开苦味素大分子内部结构预测与字符串内部结构设计。作者描述了一种将开环编码为 AlphaFold 的输入位置编码的方法，并对这些改变在预测蛋白质质数据库中可用的苦味素内部结构时的准确性展开了测试。在包含49个苦味素的数据集中，演算法预测的36个内部结构具有高置信度。接着使用 AlphaFold 重新内部结构设计大环金属内部结构字符串以提升它们折叠成内部结构设计内部结构的倾向，从头设计的10000个长度为7-13的高置信度非冗余苦味素大分子内部结构大大拓宽了苦味素大分子的内部结构空间，结晶测试显示演算法内部结构设计的具有不同大小和内部结构的七个字符串的 X 射线晶体内部结构与内部结构设计模型非常匹配（均方根偏差 < 1.0 Å）。
图2：AfCycDesign的（A）字符串内部结构设计方法示意图，（B）预测纯天然苦味素内部结构的精确度，（C,D）从头内部结构设计7-13苦味素的置信度
在WeMol中展开苦味素内部结构设计
唯信计算Wecomput已借助于大分子智能计算平台WeMol强大的扩展能力对AfCycDesign展开了快速部署，可以实现基于固定金属内部结构的苦味素内部结构生成(FixBB)以及苦味素的从头生成（Hallucination)，以文中的29肽2mw0（SWPICKRNGLPVCGETCTLGTCSTQGCTC）为例，选择FixBB模式，上传pdb格式的模板文件：
提交任务后，经过数分钟计算，会输出1个苦味素内部结构的pdb文件，其中包含该苦味素的5个不同构型。结果可在WeView可视化模块中展开查看，生成的字符串（NDGYVTRGGEPVCRHRCTDGRCPCPWCKC）相对金属内部结构字符串有较大变化，本示例中5个不同构型之间有肽键的差异。
Hallucination模式则无需设置参考金属内部结构，只需输入待内部结构设计苦味素字符串长度即可（目前最大限制为100个aa），每次也是生成1个苦味素的5个不同构型。
生成的苦味素构型位置如下所示：
以上对苦味素内部结构设计模块的演示是不是很简单？即使是计算零基础的老师也能轻松利用WeMol快速提交任务。WeMol中还有很有优秀模块及流程等待您来体验，除了本文演示的Cyslic Peptide Design，核酸三维或二维内部结构生成、核酸同源模建、苦味素对接等多肽内部结构设计模块也集成在了WeMol中供大家使用。如您有其他想体验的演算法或工具，或者有其他业务需求，欢迎联系我们，团队将在最短时间内帮您部署或内部结构设计，WeMol合作开发团队期待与您交流！
关于WeMol
WeMol（wemol.wecomput.com）是Wecomput合作开发的面向生物制药、材料、生物化学等领域的新一代大分子数字化智能计算平台，集成了计算生物学、人工智能、量子生物化学等领域的上百种Wecomput自研及开源的计算与可视化模块，核心演算法的速度、精确度超过或媲美国外主流商业软件，尤其特色的抗体人源化内部结构设计、蛋白质质免疫原性预测、虚拟可塑性成熟、质谱虚拟甄选、RNA字符串内部结构设计等演算法已在多家知名药企的数十个抗生素发现项目中得到验证和广泛应用。WeMol基于先进的流式架构，可将复杂计算流程简单化、自动化，并支持低代码定制合作开发和灵活扩展，是业界首款同时面向计算科学家及非计算专业的湿实验人员，旨在构建一个简单、易用、智能、可扩展、可追溯、可重现的一站式计算平台，全方位覆盖大大分子生物药内部结构设计、小大分子化合物内部结构设计、大分子模拟、数据分析等应用场景，可对Hit->Lead->PCC各阶段展开全链条赋能。发布至今，WeMol已获得了国内外数百家药企及学术单位的青睐与好评。
参考文献
Stephen A. Rettie, Katelyn V. Campbell, Asim K. Bera, et al. “Cyclic peptide structure prediction and design using AlphaFold”. biorxiv 2023.
https://doi.org/10.1101/2023.02.25.529956.
